หลังจากที่มาโกโตะ นาเอกิและผู้รอดชีวิตคนอื่นๆ หนีออกจาก Hope’s Peak Academy ไปสู่อีกโลกหนึ่ง พวกเขาก็เข้าร่วมกับ Future Foundation องค์กรที่อุทิศตนเพื่อต่อสู้กับความสิ้นหวังในไม่ช้า ในตอนที่ดูเหมือนว่าทุกสิ่งทุกอย่างจะดีขึ้น นาเอกิกลับถูกจับกุมและพิจารณาคดีในข้อหาทรยศเนื่องจากปกป้องกลุ่ม Remnants of Despair ที่ชั่วร้าย เมื่อยืนอยู่ต่อหน้าคณะผู้บริหารของมูลนิธิแห่งอนาคตทั้งหมด เขาพบว่าตัวเองพร้อมกับเคียวโกะ คิริกิริและอาโออิ อาซาฮินะ ต้องเผชิญกับชะตากรรมที่ไม่รู้จัก
เรื่องราวยิ่งบานปลายขึ้นเมื่อระบบรักษาความปลอดภัยขององค์กรที่ควรจะเข้าถึงยากกลับถูกแฮ็กโดยบุคคลที่คุ้นเคย: โมโนคุมะ Naegi รู้สึกสยองขวัญเป็นอย่างมากเมื่อหมีกลได้ประกาศเริ่มเกมการสังหารครั้งใหม่ทันที และไม่กี่วินาทีต่อมา เหยื่อรายแรกก็ปรากฏตัวขึ้นเพื่อเป็นสัญญาณแห่งความสิ้นหวังในการพิชิตดินแดนอันโหดร้ายอีกครั้ง
นาเอกิ นักเรียนระดับมัธยมปลายผู้โชคดีสุด ๆ จะต้องคลี่คลายปริศนาอีกครั้ง เมื่อเพื่อนร่วมงานและเพื่อน ๆ ของเขาเริ่มล้มลงรอบตัวเขา อย่างไรก็ตามไม่มีการทดลองเรียนในชั้นเรียนอีกแล้ว ในบรรดาผู้เข้าร่วมที่สิ้นหวังทั้ง 16 คน มีฆาตกรเพียงหนึ่งคนและการตายของพวกเขาหมายถึงจุดจบของเกมนรกนี้
