หลังจากที่ Makoto Naegi และผู้รอดชีวิตคนอื่นๆ หนีออกจาก Hope’s Peak Academy ไปสู่อีกโลกหนึ่ง พวกเขาก็เข้าร่วม Future Foundation องค์กรที่อุทิศตนเพื่อต่อสู้กับความสิ้นหวังในไม่ช้า เมื่อทุกอย่างดูเหมือนจะดีขึ้น Naegi ก็ถูกจับกุมและพิจารณาคดีในข้อหาทรยศเนื่องจากปกป้องกลุ่ม Remnants of Despair ที่ชั่วร้าย เมื่อยืนอยู่ต่อหน้าผู้บริหารของ Future Foundation ทั้งหมด เขาพบว่าตัวเองพร้อมกับ Kyouko Kirigiri และ Aoi Asahina ต้องเผชิญกับชะตากรรมที่ไม่รู้จัก
เรื่องราวที่เกิดขึ้นยิ่งทวีความรุนแรงขึ้นเมื่อระบบรักษาความปลอดภัยขององค์กรที่ควรจะทะลุผ่านไม่ได้ถูกแฮ็กโดยใบหน้าที่คุ้นเคย: Monokuma ซึ่งทำให้ Naegi ตกตะลึงอย่างมากเมื่อหมีกลประกาศทันทีว่าเกมการสังหารรูปแบบใหม่เริ่มต้นขึ้น และไม่กี่วินาทีต่อมา เหยื่อรายแรกก็ปรากฏตัวขึ้นในฐานะสัญญาณแห่งความสิ้นหวังที่จะเริ่มต้นการพิชิตอันโหดร้าย
อีกครั้ง Naegi นักเรียนระดับมัธยมปลายผู้โชคดีสุดขีดต้องคลี่คลายปริศนาอีกครั้งในขณะที่เพื่อนร่วมงานและเพื่อนๆ ของเขาเริ่มล้มลงรอบตัวเขา อย่างไรก็ตาม ไม่มีการทดสอบชั้นเรียนอีกต่อไป ในบรรดาผู้เข้าร่วมที่สิ้นหวัง 16 คน มีฆาตกรเพียงหนึ่งคนเท่านั้น และการตายของพวกเขาหมายถึงจุดจบของเกมนรกนี้
