ในปี 2021 ไวรัสปรสิตที่รู้จักกันในชื่อ "Gastrea" ได้แพร่ระบาดไปยังมนุษย์และเปลี่ยนมนุษย์ให้กลายเป็นสัตว์ประหลาด สิ่งมีชีวิตที่เหลืออยู่ในกำแพงโมโนลิธ กำแพงที่สร้างจากวาเรเนียม ซึ่งเป็นวัสดุเพียงชนิดเดียวที่สามารถทำร้าย Gastrea ได้
เพื่อรับมือกับภัยคุกคามจาก Gastrea เด็กผู้หญิงที่ร่างกายมีไวรัสอยู่จำนวนเล็กน้อย ซึ่งทำให้พวกเขามีพลังเหนือมนุษย์ ซึ่งทางการ Tendo Civil Security เรียกพวกเขาว่า Initiators ได้รับพันธมิตรที่เรียกว่า Promoters ซึ่งเป็นคนที่จะคอยชี้นำและปกป้อง Initiators รุ่นเยาว์ ทีมสองคนนี้ถูกส่งออกไปทำภารกิจเพื่อต่อสู้กับสัตว์ประหลาดที่ไวรัส Gastrea สร้างขึ้นและคอยกีดกันพวกมัน
Black Bullet เป็นเรื่องราวเกี่ยวกับทีมของ Enju Aihara ซึ่งเป็น Initiator และ Satomi Rentaro ซึ่งเป็น Promoter ขณะที่พวกเขาออกปฏิบัติภารกิจเพื่อต่อสู้กับภัยคุกคามที่เพิ่มมากขึ้นของ Gastrea ในบ้านเกิดของพวกเขาที่โตเกียว
